Rahim Kanseri ve Lynch Sendromu: Genetik Test Kimlere Yapılmalı?

Rahim kanseri bazen kalıtsal olabilir mi? Evet.

Endometrium kanserlerinin bir bölümü Lynch sendromu adı verilen kalıtsal kanser yatkınlığıyla ilişkilidir.

Lynch sendromunun saptanması yalnızca rahim kanseri olan hastayı ilgilendirmez. Tanı;

• kolon kanseri ve diğer kanserlerin erken saptanmasını,
• hastanın ailesindeki riskli bireylerin belirlenmesini,
• koruyucu cerrahi seçeneklerinin değerlendirilmesini
• ve bazı hastalarda immünoterapi gibi tedavilerin seçimini

doğrudan etkileyebilir.

Bu nedenle rahim kanseri tanısı, bazı hastalarda ailenin tamamını ilgilendiren genetik bir hastalığın ilk işareti olabilir.

Lynch Sendromu Nedir?

Lynch sendromu, DNA'daki hataların düzeltilmesinden sorumlu mismatch repair (MMR) sistemindeki kalıtsal bozukluklardan kaynaklanan bir kanser yatkınlığı sendromudur.

En önemli genler:

• MLH1
• MSH2
• MSH6
• PMS2

genleridir.

Lynch sendromuyla ilişkili bazı hastalarda EPCAM bölgesindeki değişiklikler de MSH2 fonksiyonunun kaybına yol açabilir.

Bu genlerden birinde kalıtsal, yani germline patojenik varyant bulunması çeşitli kanserlerin gelişme riskini artırabilir.

Lynch Sendromu Nasıl Kalıtılır?

Lynch sendromu otozomal dominant kalıtılır.

Bu nedenle Lynch sendromuna neden olan bir gen değişikliğini taşıyan kişinin çocuklarının her birinin bu değişikliği kalıtma olasılığı yaklaşık %50'dir.

Bu nedenle tanının yalnız hastanın kendisi açısından değil, çocukları ve diğer yakın akrabaları açısından da önemi vardır.

Rahim Kanserlerinin Ne Kadarı Lynch Sendromuyla İlişkilidir?

Endometrium kanserlerinin yaklaşık %2–5'i Lynch sendromuyla ilişkilidir.

Bu oran ilk bakışta düşük görünebilir.

Ancak rahim kanseri oldukça sık görülen bir kanser olduğu için endometrium kanseri hastaları Lynch sendromunun saptanabileceği önemli gruplardan biridir.

Özellikle genç yaşta ortaya çıkan endometrium kanserlerinde Lynch sendromu olasılığı daha fazla olabilir.

Rahim Kanseri Lynch Sendromunun İlk Belirtisi Olabilir mi?

Evet.

Bu son derece önemli bir noktadır.

Lynch sendromlu kadınlarda endometrium kanseri bazen kolon kanserinden önce ortaya çıkabilir.

Dolayısıyla bir kadında rahim kanseri tanısının konulması, henüz ortaya çıkmamış başka Lynch ilişkili kanserlerin önlenebilmesi veya erken yakalanabilmesi için önemli bir fırsat oluşturabilir.

Başka bir ifadeyle:

Rahim kanseri bazı kadınlarda Lynch sendromunun ilk uyarısı olabilir.

Ailemde Kanser Yoksa Lynch Sendromu Olmaz mı?

Hayır.

Bu en sık yapılan yanlış çıkarımlardan biridir.

Lynch sendromu bulunan endometrium kanseri hastalarının önemli bir bölümünde dikkat çekici bir aile kanseri öyküsü bulunmayabilir.

Bunun çeşitli nedenleri olabilir:

• ailenin küçük olması,
• aile bireylerinin genç yaşta başka nedenlerle kaybedilmesi,
• gen değişikliğinin ailede hangi taraftan geldiğinin bilinmemesi,
• kadın ve erkeklerde farklı kanserlerin gelişmesi,
• bazı taşıyıcılarda hiç kanser gelişmemesi.

Bu nedenle:

“Ailemde kolon veya rahim kanseri yok, genetik riskim de yoktur.”

şeklinde düşünmek doğru değildir.

Rahim Kanseri Olan Her Hastada Aile Öyküsü Sorulmalı mı?

Evet.

Rahim kanseri tanısı alan hastalarda özellikle:

• kolon kanseri,
• endometrium kanseri,
• yumurtalık kanseri,
• mide ve ince bağırsak kanserleri,
• pankreas ve safra yolları kanserleri,
• üreter ve renal pelvis kanserleri

gibi Lynch sendromuyla ilişkili olabilecek maligniteler açısından aile öyküsü değerlendirilmelidir.

Kanserin hangi akrabada ve kaç yaşında ortaya çıktığı da önemlidir.

Ancak aile öyküsü tek başına Lynch sendromunu dışlamak için yeterli değildir.

Rahim Kanserinde MMR Testi Nedir?

Endometrium kanseri dokusunda Lynch sendromu açısından ilk değerlendirmelerden biri MMR proteinlerinin immünohistokimyasal olarak incelenmesidir.

Patoloji laboratuvarında tümör dokusunda:

• MLH1
• PMS2
• MSH2
• MSH6

proteinlerinin ekspresyonuna bakılır.

Normal hücrelerde bu proteinlerin bulunması beklenir.

Bir veya daha fazla proteinin kaybolması, MMR sisteminde bir bozukluk bulunduğunu düşündürebilir.

MMRd Ne Demektir?

MMRd, “mismatch repair deficient” yani DNA yanlış eşleşme tamir sisteminin yetersiz olduğu anlamına gelir.

MMR proteinlerinden bir veya daha fazlasının kaybı bulunan tümörler MMRd olarak sınıflandırılabilir.

Ancak çok önemli bir ayrım vardır:

MMRd saptanması, hastada mutlaka Lynch sendromu olduğu anlamına gelmez.

Bazı MMR bozuklukları yalnızca tümör içerisinde sonradan gelişmiştir ve kalıtsal değildir.

Bu nedenle test sonucunun hangi proteinlerde kayıp olduğuna göre ek incelemeler yapılabilir.

MLH1 ve PMS2 Kaybı Ne Anlama Gelir?

Tümörde MLH1 ve PMS2 kaybı saptandığında bunun sık nedenlerinden biri MLH1 promotor metilasyonudur.

Bu durum çoğu zaman sporadik, yani kalıtsal olmayan bir mekanizmaya işaret eder.

Bu nedenle MLH1/PMS2 kaybı bulunan hastalarda ek değerlendirme yapılarak gerçekten Lynch sendromu şüphesi bulunup bulunmadığı belirlenir.

MSH2, MSH6 veya PMS2 Kaybı Neden Önemlidir?

MSH2, MSH6 veya izole PMS2 kaybı gibi bazı paternler kalıtsal MMR gen değişiklikleri açısından daha fazla şüphe oluşturabilir.

Bu hastalar klinik genetik değerlendirme ve gerektiğinde germline genetik test açısından değerlendirilmelidir.

Tümör Testi ile Genetik Test Aynı Şey midir?

Hayır.

Bu ayrım hastalar açısından oldukça önemlidir.

Tümör testi, kanser dokusunun özelliklerini inceler.

Germline genetik test ise kişinin doğuştan taşıdığı ve ailesine aktarabileceği genetik değişiklikleri araştırır.

Dolayısıyla tümörde MMR bozukluğu bulunması, otomatik olarak kalıtsal Lynch sendromu tanısı anlamına gelmez.

Gerekli hastalarda germline test ile doğrulama yapılır.

Lynch Sendromu İçin Sadece Genç Hastalar mı Araştırılmalıdır?

Hayır.

Geçmişte Lynch sendromu araştırması daha çok genç yaşta endometrium kanseri gelişen veya güçlü aile öyküsü bulunan hastalara yöneltiliyordu.

Ancak bu yaklaşım bazı Lynch sendromlu hastaların gözden kaçmasına neden olabilir.

Çünkü Lynch sendromu ileri yaşta endometrium kanseri gelişen ve belirgin aile öyküsü bulunmayan kadınlarda da görülebilir.

Bu nedenle günümüzde tümörün MMR durumunun değerlendirilmesi endometrium kanseri yönetiminin önemli parçalarından biridir.

Lynch Sendromunda Rahim Kanseri Riski Ne Kadardır?

Lynch sendromunda yaşam boyu endometrium kanseri riski genel topluma göre belirgin şekilde artmıştır.

Riskin düzeyi hangi MMR geninin etkilendiğine göre değişebilir.

Bu nedenle Lynch sendromu tanısı alan kadınlarda yalnızca:

“Lynch var veya yok.”

şeklinde değerlendirme yapmak yerine hangi genin etkilendiğini bilmek de önemlidir.

Lynch Sendromunda Kolon Kanseri Riski Artar mı?

Evet.

Lynch sendromunun en önemli özelliklerinden biri kolorektal kanser riskindeki belirgin artıştır.

Bu nedenle rahim kanseri nedeniyle Lynch sendromu tanısı konulan bir kadın için değerlendirme rahim kanseri tedavisinin tamamlanmasıyla bitmez.

Düzenli kolorektal kanser taraması ve gastroenteroloji/genetik takibi gerekir.

Lynch sendromunun rahim kanseri üzerinden saptanmasının en büyük yararlarından biri, ileride gelişebilecek kolon kanserinin önlenebilmesi veya erken yakalanabilmesidir.

Lynch Sendromunda Başka Hangi Kanserlerin Riski Artar?

Lynch sendromunda özellikle:

• kolorektal kanser,
• endometrium kanseri,
• yumurtalık kanseri,
• mide ve ince bağırsak kanserleri,
• üreter ve renal pelvis kanserleri

başta olmak üzere çeşitli malignitelerin riski artabilir.

Riskin büyüklüğü etkilenen gene göre değişir.

Bu nedenle takip programı da kişinin genetik sonucuna ve aile öyküsüne göre düzenlenmelidir.

Lynch Sendromu Yumurtalık Kanseri Riskini Artırır mı?

Evet.

Bazı Lynch sendromu genlerinde yumurtalık kanseri riski de genel topluma göre artmıştır.

Bu nedenle çocuk isteğini tamamlamış Lynch sendromlu kadınlarda jinekolojik kanser riskini azaltıcı cerrahi seçenekler gündeme gelebilir.

Ancak cerrahinin zamanı hastanın yaşı, taşıdığı gen, çocuk isteği ve bireysel riskleri dikkate alınarak belirlenmelidir.

Lynch Sendromunda Koruyucu Rahim Ameliyatı Yapılır mı?

Çocuk isteğini tamamlamış Lynch sendromlu kadınlarda risk azaltıcı histerektomi değerlendirilebilir.

Amaç henüz kanser gelişmeden rahim kanseri riskini ortadan kaldırmaktır.

Over ve tüplerle ilgili karar ise kişinin taşıdığı gen, yaşı, menopoz durumu ve yumurtalık kanseri riski dikkate alınarak ayrıca verilmelidir.

Doğum Kontrol Hapları Rahim Kanseri Riskini Azaltabilir mi?

Hormonal kontraseptiflerin endometrium kanseri riskini azaltıcı etkisi bilinmektedir.

Lynch sendromlu üreme çağındaki kadınlarda da hormonal yöntemler bazı hastalarda risk azaltıcı stratejilerin bir parçası olarak değerlendirilebilir.

Ancak bu yaklaşım koruyucu cerrahinin veya düzenli takibin doğrudan alternatifi değildir.

Lynch Sendromu Rahim Kanserinin Tedavisini Değiştirir mi?

Günümüzde evet.

MMR durumunun bilinmesi artık yalnızca kalıtsal kanser araştırması için önemli değildir.

Endometrium kanserinin moleküler sınıflandırılmasının da önemli bir parçasıdır.

Endometrium kanserleri moleküler olarak:

• POLEmut
• MMRd
• p53abn
• NSMP

gruplarında değerlendirilebilir.

Bu gruplar tümörün biyolojik davranışı ve bazı hastalarda tedavi seçenekleri hakkında ek bilgi sağlar.

MMRd Rahim Kanserinde İmmünoterapi Kullanılabilir mi?

Evet.

MMRd/MSI-H endometrium kanserleri bağışıklık sistemini hedefleyen tedavilere özellikle duyarlı olabilir.

Bu nedenle ileri veya tekrarlayan endometrium kanserinde MMR/MSI sonucu immünoterapi seçimini doğrudan etkileyebilir.

Günümüzde bazı ileri evre hastalarda immünoterapi sistemik tedavinin erken aşamalarında da kullanılabilmektedir.

Dolayısıyla MMR testi artık yalnız:

“Bu kanser kalıtsal mı?”

sorusuna cevap vermez.

Aynı zamanda:

“Bu tümörün biyolojisi nedir ve hangi tedavilere daha duyarlı olabilir?”

sorusuna da yardımcı olur.

Lynch Sendromu Çıkarsa Çocuklarım da Test Yaptırmalı mı?

Germline test sonucunda Lynch sendromuna neden olan patojenik bir gen değişikliği doğrulanırsa birinci derece akrabalar açısından kaskad genetik test gündeme gelir.

Çocukların her birinin aynı değişikliği taşıma olasılığı yaklaşık %50'dir.

Ancak aile bireylerinin hangi yaşta ve nasıl test edileceği klinik genetik danışmanlık kapsamında planlanmalıdır.

Bir ailede genetik değişiklik biliniyorsa sağlıklı akrabaların yalnızca ilgili değişiklik açısından test edilmesi mümkün olabilir.

Lynch Sendromunun Saptanması Neden Bu Kadar Önemlidir?

Bir rahim kanseri hastasında Lynch sendromunun tanınması üç farklı düzeyde yarar sağlayabilir:

Hasta için:

Kolon ve diğer Lynch ilişkili kanserlere karşı koruyucu takip yapılabilir.

Kanser tedavisi için:

MMR durumu özellikle ileri veya tekrarlayan hastalıkta tedavi seçimini etkileyebilir.

Aile için:

Henüz kanser gelişmemiş taşıyıcılar belirlenerek erken tarama ve koruyucu önlemler uygulanabilir.

Bu nedenle tek bir endometrium kanseri tanısı bazen bir ailede birden fazla kanserin önlenmesine yardımcı olabilir.

İzmir'de Rahim Kanseri ve Lynch Sendromu Değerlendirmesi

Prof. Dr. Selçuk Erkılınç, rahim kanseri tanısı alan hastaları İzmir Mavişehir'de değerlendirirken yalnızca tümörün evresini değil, patolojik ve moleküler özelliklerini de dikkate almaktadır.

Patoloji raporundaki MLH1, PMS2, MSH2 ve MSH6 sonuçları değerlendirilerek MMR bozukluğu bulunan hastalarda gerekli ek incelemeler ve genetik danışmanlık planlanabilir.

Lynch sendromunun belirlenmesi yalnız mevcut rahim kanserinin tedavisi açısından değil, hastanın gelecekteki kanser riskleri ve ailesindeki bireylerin korunması açısından da önemlidir.

Sık Sorulan Sorular

Rahim kanseri genetik olabilir mi?

Evet. Endometrium kanserlerinin yaklaşık %2–5'i Lynch sendromuyla ilişkilidir.

Ailemde kanser yoksa Lynch sendromum olabilir mi?

Evet. Belirgin aile öyküsü bulunmaması Lynch sendromunu dışlamaz.

Lynch sendromunda hangi genlere bakılır?

Başlıca MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 genleri değerlendirilir. EPCAM ile ilişkili değişiklikler de Lynch sendromuna yol açabilir.

MMR testi nedir?

Kanser dokusunda DNA yanlış eşleşme tamir sisteminde görev yapan proteinlerin değerlendirilmesidir.

MMRd çıkması Lynch sendromu olduğum anlamına gelir mi?

Hayır. MMR bozukluklarının bir bölümü yalnızca tümörde gelişir ve kalıtsal değildir. Gerektiğinde ek testler ve germline genetik inceleme yapılır.

Lynch sendromu çocuklarıma geçer mi?

Germline Lynch sendromu otozomal dominant kalıtılır. Patojenik değişikliği taşıyan kişinin her çocuğunun bunu kalıtma olasılığı yaklaşık %50'dir.

Lynch sendromunda kolon kanseri riski artar mı?

Evet. Bu nedenle Lynch sendromu saptanan kişilerde düzenli kolorektal kanser taraması önemlidir.

Lynch sendromu yumurtalık kanseri riskini artırır mı?

Bazı Lynch genlerinde yumurtalık kanseri riski artar. Risk gen tipine göre değişir.

Lynch sendromunda rahim koruyucu olarak alınabilir mi?

Çocuk isteğini tamamlamış kadınlarda risk azaltıcı histerektomi değerlendirilebilir.

MMR sonucu rahim kanseri tedavisini etkiler mi?

Evet. Özellikle ileri veya tekrarlayan hastalıkta MMRd/MSI-H durumu immünoterapi seçeneklerinin belirlenmesinde önemlidir.