Jinekolojik Kanserlerde Akıllı İlaçlar ve Hedefe Yönelik Tedaviler

Kanser tedavisi artık yalnızca ameliyat ve kemoterapiden ibaret değildir. Kanser hücrelerinin nasıl çoğaldığının, yeni damar oluşturduğunun, DNA hasarını nasıl onardığının ve bağışıklık sisteminden nasıl kaçabildiğinin anlaşılmasıyla birlikte hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapiler jinekolojik kanser tedavisinin önemli parçaları haline gelmiştir.

Özellikle yumurtalık kanseri, rahim kanseri ve rahim ağzı kanserinde, tümörün biyolojik ve moleküler özelliklerinin belirlenmesi bazı hastalarda hangi ilacın kullanılabileceğini doğrudan etkileyebilir.

Hedefe Yönelik Tedavi Nedir?

Kanser hücrelerinin büyümesi ve çoğalması hücre içinde çalışan çok sayıda sinyal yoluna bağlıdır. Hücre yüzeyindeki reseptörler dışarıdan gelen büyüme sinyalini alır ve hücre içine iletir. Bu sinyal sonunda hücre çekirdeğine ulaşarak hücrenin çoğalmasını sağlayabilir.

Kanser hücrelerinde bu sistemlerin bazıları aşırı aktif hale gelebilir.

Hedefe yönelik tedaviler, kanser hücresinin kullandığı bu mekanizmalardan belirli birini engellemeyi amaçlar.

Bunu temel olarak iki şekilde yapabilirler:

Monoklonal antikorlar, hücre yüzeyindeki reseptörlere veya VEGF gibi hücre dışında bulunan moleküllere bağlanabilir.

Küçük moleküllü inhibitörler ise hücrenin içine girerek tirozin kinazlar gibi sinyal iletiminde görev alan proteinleri baskılayabilir.

Amaç kanser hücresinin çoğalmasını azaltmak, hücre ölümünü artırmak, yeni damar oluşumunu veya metastaz gelişimini engellemektir.

Tümörler Neden Yeni Damar Oluşturur?

Bir tümör büyüdükçe daha fazla oksijene ve besine ihtiyaç duyar. Bunun için çevresinde yeni kan damarlarının oluşmasını sağlayabilir.

Bu sürece anjiyogenez adı verilir.

Yeni damar oluşumu aslında vücudumuzda normal olarak da gerçekleşir. Embriyonik gelişim, yara iyileşmesi ve dokuların yenilenmesi sırasında gereklidir. Ancak kanser hücreleri bu doğal mekanizmayı kendi büyümeleri için kullanabilir.

Tümör hücreleri çevre dokulara çeşitli sinyaller göndererek kendilerine doğru yeni damarların gelişmesini sağlayabilir.

Bu süreçte en önemli moleküllerden biri **VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü)**dür.

VEGF Nedir?

VEGF, yeni damar oluşumunu uyaran önemli bir büyüme faktörüdür.

Kanser dokusunda VEGF aktivitesinin artması, tümörün yeni damarlarla beslenmesini kolaylaştırabilir. Bu nedenle VEGF ve VEGF reseptörleri kanser tedavisinde önemli hedeflerden biri haline gelmiştir.

Jinekolojik kanserler içerisinde özellikle yumurtalık kanserinde anti-anjiyojenik tedaviler önem taşımaktadır.

Bevacizumab Nedir?

Bevacizumab, VEGF-A'yı hedefleyen bir monoklonal antikordur. VEGF'nin etkisini engelleyerek tümörün yeni damar oluşturma kapasitesini azaltmayı amaçlar.

Yumurtalık kanserinde bevacizumab bazı hastalarda kemoterapiyle birlikte ve ardından idame tedavisi şeklinde kullanılabilir. Tekrarlayan hastalıkta da hastanın önceki tedavileri ve platin duyarlılığı gibi özelliklere göre tedavi seçeneklerinden biri olabilir.

Rahim ağzı kanserinde de ileri veya metastatik hastalıkta bevacizumabın sistemik tedavi kombinasyonları içerisinde yeri bulunmaktadır.

Burada önemli nokta şudur:

Her yumurtalık veya rahim ağzı kanseri hastasına bevacizumab verilmez.

Hastalığın evresi, daha önce kullanılan tedaviler, cerrahi sonuç, hastanın genel durumu ve ilacın oluşturabileceği komplikasyonlar birlikte değerlendirilmelidir.

Bevacizumabın Yan Etkileri Var mıdır?

Anti-anjiyojenik tedaviler normal damar sistemini de etkileyebildiğinden kendilerine özgü yan etkilere sahiptir.

Bevacizumab kullanımında özellikle;

yüksek tansiyon, proteinüri, kanama, damar içi pıhtılaşma ve nadiren gastrointestinal perforasyon gibi komplikasyonlar görülebilir.

Bu özellik özellikle jinekolojik onkoloji hastalarında önemlidir. Daha önce kapsamlı karın ve pelvis cerrahisi geçirmiş, bağırsak tutulumu bulunan veya tekrarlayan yumurtalık kanseri nedeniyle çok sayıda tedavi almış hastalarda tedavi planı bireyselleştirilmelidir.

EGFR ve HER2 Nedir?

Kanser hücresinin yüzeyinde büyüme sinyallerini hücre içine aktaran başka reseptörler de bulunur.

Bunların arasında:

EGFR (HER1), HER2, HER3 ve HER4 yer alır.

Bu reseptörler aktive olduğunda hücre içerisinde bir dizi sinyal mekanizması çalışmaya başlar. Sonuçta hücre bölünmesi, hareketi, farklılaşması ve yaşamını sürdürmesi etkilenebilir.

Bazı jinekolojik kanserlerde bu reseptörlerden biri normalden fazla bulunabilir.

HER2 Rahim Kanserinde Neden Önemlidir?

HER2 özellikle bazı endometrium kanseri alt tiplerinde önem taşır.

Özellikle uterin seröz karsinom gibi daha agresif histolojik tiplerde HER2 amplifikasyonu veya aşırı ekspresyonu görülebilir.

Bu durum önemlidir çünkü HER2 yalnızca tümörün biyolojik bir özelliği değildir; aynı zamanda tedavi edilebilir bir hedef olabilir.

HER2'yi hedefleyen en bilinen ilaçlardan biri trastuzumabdır.

Bu nedenle rahim kanseri tanısı alan bir hastada yalnızca “rahim kanseri” tanısını bilmek yeterli olmayabilir. Patolojik alt tip ve uygun hastalarda tümörün moleküler özellikleri tedavi planının oluşturulmasında önem kazanabilir.

Trastuzumab Nedir?

Trastuzumab, HER2 reseptörünün hücre dışında bulunan bölümüne bağlanan bir monoklonal antikordur.

HER2 üzerinden gelen büyüme sinyalini engelleyerek kanser hücresinin çoğalmasını azaltmayı amaçlar.

Bu yaklaşım hedefe yönelik tedavinin temel mantığını çok iyi gösterir:

Önce tümörün hedefi taşıyıp taşımadığı belirlenir, ardından o hedefe yönelik tedavinin uygun olup olmadığı değerlendirilir.

Bu nedenle günümüzde bazı jinekolojik kanserlerde ayrıntılı patolojik ve moleküler inceleme giderek daha önemli hale gelmektedir.

PARP İnhibitörleri Nedir?

Yumurtalık kanseri tedavisindeki önemli gelişmelerden biri de PARP inhibitörlerinin kullanıma girmesidir.

PARP, hücrede oluşan DNA hasarının onarılmasına yardımcı olan mekanizmalardan birinde görev alır.

BRCA1 ve BRCA2 proteinleri de DNA onarımında görev yapmaktadır.

BRCA fonksiyonunun bozulduğu bazı kanser hücreleri, DNA hasarını onarabilmek için alternatif mekanizmalara daha fazla bağımlı hale gelir. PARP'nin de ilaçla engellenmesi durumunda kanser hücresinin DNA hasarını onarma kapasitesi daha da azalabilir ve hücre ölebilir.

Bu yaklaşım sentetik letalite olarak adlandırılır.

BRCA Mutasyonu Olan Yumurtalık Kanserlerinde Neden Önemlidir?

BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu bulunan yumurtalık kanserleri DNA onarım mekanizmaları açısından farklı biyolojik özelliklere sahip olabilir.

Bu nedenle BRCA testi yalnızca ailesel kanser riskini araştırmak için yapılan bir test değildir.

Yumurtalık kanseri tanısı alan uygun hastalarda BRCA ve ilişkili moleküler değerlendirmeler, tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde de önemli olabilir.

PARP inhibitörleri arasında olaparib, niraparib ve rucaparib gibi ilaçlar bulunmaktadır.

Günümüzde hangi hastada PARP inhibitörü kullanılacağı; BRCA durumu yanında tümörün homolog rekombinasyon onarım özellikleri, hastalığın evresi, uygulanan tedavi ve tedaviye yanıt gibi birçok faktör birlikte değerlendirilerek belirlenir.

PI3K–AKT–mTOR Yolağı Nedir?

Kanser hücresinin büyümesini sağlayan önemli hücre içi sinyal sistemlerinden biri de PI3K–AKT–mTOR yolağıdır.

Bu yolak aktive olduğunda hücre çoğalması, hücrenin yaşamını sürdürmesi, invazyon, ilaç direnci ve yeni damar oluşumu gibi kanser açısından önemli birçok süreç etkilenebilir.

Özellikle endometrium kanserinde bu sinyal sistemindeki bozukluklar önemlidir.

PTEN ise bu sistem üzerinde frenleyici etki gösteren önemli bir tümör baskılayıcı gendir. PTEN fonksiyonunun kaybı PI3K–AKT sinyalinin aşırı aktivasyonuna katkıda bulunabilir.

Akıllı İlaç Her Hastaya Uygun mudur?

Hayır.

“Akıllı ilaç” ifadesi hastalar arasında sık kullanılsa da hedefe yönelik tedavinin otomatik olarak kemoterapiden daha iyi veya daha hafif olduğu düşünülmemelidir.

Asıl soru şudur:

Hastanın tümöründe tedavi edilebilir bir moleküler hedef var mı ve bu hedef için kullanılan tedavinin o hastalıkta etkinliği gösterilmiş mi?

Aynı organdan gelişen iki kanserin bile moleküler özellikleri birbirinden farklı olabilir. Bu nedenle tedavinin kişiselleştirilmesi gerekir.

Jinekolojik Kanserlerde Neden Moleküler Değerlendirme Yapılıyor?

Modern jinekolojik onkolojide patoloji raporu giderek daha fazla bilgi içermektedir.

Örneğin bir hastada yalnızca “endometrium kanseri” veya “yumurtalık kanseri” demek bazı tedavi kararları için yeterli olmayabilir.

Tümörün;

histolojik tipi, evresi, derecesi, moleküler özellikleri, BRCA/HRD durumu ve uygun hastalarda HER2 gibi tedavi edilebilir hedefleri birlikte değerlendirilebilir.

Böylece cerrahi sonrasında hangi hastanın yalnızca takip edileceği, hangi hastanın ek tedavi alacağı ve hangi hastada hedefe yönelik tedavilerin gündeme gelebileceği daha doğru şekilde belirlenebilir.

Cerrahi ve Hedefe Yönelik Tedavi Birbirinin Alternatifi midir?

Çoğu zaman hayır.

Özellikle yumurtalık ve rahim kanserinde tedavinin temel basamaklarından biri uygun hastalarda cerrahidir. Hedefe yönelik ilaçlar ise hastalığın tipine ve evresine göre cerrahi ve kemoterapiyle birlikte veya daha sonraki tedavi basamaklarında kullanılabilir.

Örneğin ileri evre yumurtalık kanserinde cerrahinin amacı görülebilen tümör yükünü mümkün olduğunca azaltmaktır. Sonraki sistemik tedavi ise mikroskobik veya geride kalan hastalığı kontrol etmeyi amaçlar.

Bu nedenle jinekolojik kanser tedavisinin başlangıcında cerrahi plan ile medikal onkolojik tedavi planının birlikte düşünülmesi önemlidir.

İzmir'de Yumurtalık, Rahim ve Rahim Ağzı Kanseri Tedavisi

Jinekolojik kanser tanısı konulduğunda ilk karar yalnızca “hangi ilaç kullanılacak?” olmamalıdır.

Öncelikle hastalığın doğru evrelenmesi, ameliyat edilebilirliğinin değerlendirilmesi, patolojik ve moleküler özelliklerinin belirlenmesi gerekir. Özellikle yumurtalık kanserinde ilk cerrahinin kapsamı sonraki tedavi sürecinin önemli bir parçasıdır.